warta

Cachexia mangrupikeun panyakit sistemik anu dicirikeun ku leungitna beurat, atrofi otot sareng jaringan adiposa, sareng peradangan sistemik. Cachexia mangrupikeun salah sahiji komplikasi utama sareng panyabab maot dina pasien kanker. Diperkirakeun yén insiden cachexia dina penderita kanker tiasa ngahontal 25% dugi ka 70%, sareng sakitar 9 juta jalma di dunya ngalaman cachexia unggal taun, 80% di antarana diperkirakeun maot dina sataun saatos diagnosis. Salaku tambahan, cachexia sacara signifikan mangaruhan kualitas hirup pasien (QOL) sareng ningkatkeun karacunan anu aya hubunganana sareng perlakuan.

Intervensi anu efektif tina cachexia penting pisan pikeun ningkatkeun kualitas kahirupan sareng prognosis pasien kanker. Sanajan kitu, sanajan sababaraha kamajuan dina ulikan mékanisme pathophysiological of cachexia, loba ubar dimekarkeun dumasar kana mékanisme mungkin ngan sawaréh éféktif atawa teu epektip. Ayeuna henteu aya pangobatan anu épéktip anu disatujuan ku Administrasi Pangan sareng Narkoba AS (FDA).

Cachexia (sindrom wasting) pisan umum di penderita loba jenis kanker, mindeng ngakibatkeun leungitna beurat, wasting otot, ngurangan kualitas hirup, impaired fungsi, sarta pondok survival. Numutkeun standar internasional sapuk, sindrom multifactorial ieu dihartikeun salaku indéks massa awak (BMI, beurat [kg] dibagi jangkungna [m] kuadrat) kirang ti 20 atawa, dina penderita sarcopenia, leungitna beurat leuwih ti 5% dina genep bulan, atawa leungitna beurat leuwih ti 2%. Ayeuna, teu aya ubar anu disatujuan di Amérika Serikat sareng Eropa khusus pikeun pengobatan cachexia kanker, nyababkeun pilihan perawatan terbatas.
Tungtunan panganyarna nyarankeun olanzapine dosis rendah pikeun ningkatkeun napsu sareng beurat dina pasien kanker maju kalolobaanana dumasar kana hasil ulikan pusat tunggal. Salaku tambahan, panggunaan jangka pondok tina analog progesteron atanapi glukokortikoid tiasa masihan kauntungan anu terbatas, tapi aya résiko efek samping anu ngarugikeun (sapertos panggunaan progesteron anu aya hubunganana sareng kajadian thromboembolic). Uji klinis obat-obatan sanés gagal nunjukkeun efficacy cukup pikeun meunang persetujuan pangaturan. Sanajan anamorine (versi lisan tina hormon pertumbuhan ngaleupaskeun péptida) geus disatujuan di Jepang pikeun pengobatan cachexia kanker, tamba ngan ngaronjat komposisi awak ka extent tangtu, teu ningkatkeun kakuatan cekelan, sarta pamustunganana henteu disatujuan ku Administrasi Pangan sarta Narkoba AS (FDA). Aya kabutuhan urgent pikeun perlakuan aman, éféktif jeung sasaran pikeun cachexia kanker.
Faktor diferensiasi pertumbuhan 15 (GDF-15) mangrupikeun sitokin anu ngainduksi stres anu ngabeungkeut kana faktor neurotrophic turunan glia reséptor kulawarga alfa-kawas protéin (GFRAL) dina uteuk posterior. Jalur GDF-15-GFRAL parantos diidentifikasi minangka régulator utama anorexia sareng pangaturan beurat, sareng maénkeun peran dina pathogenesis cachexia. Dina modél sato, GDF-15 tiasa nyababkeun cachexia, sareng inhibisi GDF-15 tiasa ngirangan gejala ieu. Sajaba ti éta, tingkat elevated of GDF-15 di penderita kanker pakait sareng turunna beurat awak jeung massa otot rangka, kakuatan turun, sarta survival pondok, underscoring nilai GDF-15 salaku target terapi poténsial.
ponsegromab (PF-06946860) mangrupikeun antibodi monoklonal manusa anu selektif pisan anu tiasa ngabeungkeut kana sirkulasi GDF-15, ku kituna ngahambat interaksina sareng reséptor GFRAL. Dina uji coba fase 1b kabuka-labél leutik, 10 pasien kalayan cachexia kanker sareng tingkat GDF-15 sirkulasi anu ningkat dirawat kalayan ponsegromab sareng nunjukkeun paningkatan beurat, napsu, sareng kagiatan fisik, sedengkeun tingkat GDF-15 sérum dihambat sareng acara ngarugikeun rendah. Dumasar kana ieu, kami ngalaksanakeun uji klinis Fase 2 pikeun ngira-ngira kasalametan sareng khasiat ponsegromab dina pasien kalayan cachexia kanker kalayan tingkat GDF-15 sirkulasi anu ningkat, dibandingkeun sareng plasebo, pikeun nguji hipotésis yén GDF-15 mangrupikeun patogénasi utama panyakit.
Panaliti ieu kalebet penderita sawawa sareng cachexia anu aya hubunganana sareng kanker (kanker paru-paru sél leutik, kanker pankréas, atanapi kanker kolorektal) kalayan tingkat GDF-15 sérum sahenteuna 1500 pg / ml, skor status kabugaran Eastern Tumor Consortium (ECOG) ≤3, sareng harepan hirup sahenteuna 4 bulan.
Pasén anu didaptarkeun sacara acak ditugaskeun nampi 3 dosis ponsegromab 100 mg, 200 mg, atanapi 400 mg, atanapi plasebo, sacara subkutan unggal 4 minggu dina nisbah 1: 1: 1. Titik akhir primér nyaéta parobahan dina beurat awak relatif ka dasar dina 12 minggu. Titik akhir sekundér konci nyaéta parobahan tina garis dasar dina skor anorexia cachexia Sub-Scale (FAACT-ACS), penilaian fungsi terapi pikeun anorexia cachexia. Titik akhir sekundér sanésna kalebet skor diary gejala cachexia anu aya hubunganana sareng kanker, parobahan dasar dina kagiatan fisik sareng titik tungtung gait diukur nganggo alat kaséhatan digital anu tiasa dianggo. Sarat waktu maké minimum anu dieusian sateuacanna. Penilaian kaamanan kalebet jumlah kajadian ngarugikeun salami perawatan, hasil tés laboratorium, tanda vital, sareng éléktrokardiogram. Titik eksplorasi kaasup parobahan dasar dina indéks otot rangka lumbar (wewengkon otot rangka dibagi ku jangkungna kuadrat) pakait sareng otot rangka sistemik.

Jumlahna aya 187 pasien sacara acak ditugaskeun nampi ponsegromab 100 mg (46 pasien), 200 mg (46 pasien), 400 mg (50 pasien), atanapi plasebo (45 pasien). Tujuh puluh opat (40 persén) ngagaduhan kanker paru sél leutik, 59 (32 persén) ngagaduhan kanker pankréas, sareng 54 (29 persén) ngagaduhan kanker kolorektal.
Bedana antara grup 100 mg, 200 mg, sareng 400 mg sareng plasebo masing-masing nyaéta 1,22 kg, 1,92 kg, sareng 2,81 kg.

Angka ieu nunjukkeun titik akhir primér (parobahan beurat awak tina dasar ka 12 minggu) pikeun penderita cachexia kanker dina grup ponsegromab sareng plasebo. Saatos nyaluyukeun pikeun resiko competing maot sarta acara babarengan lianna, kayaning interupsi perlakuan, titik tungtung primér dianalisis ku model Emax ngabedakeun lapisan ngagunakeun hasil minggu 12 ti analisis longitudinal gabungan Bayesian (kénca). Titik akhir primér ogé dianalisis dina cara anu sami, ngagunakeun perkiraan target pikeun pengobatan anu saleresna, dimana observasi saatos sadaya kajadian sakaligus dipotong (angka katuhu). Interval kapercayaan (dituduhkeun dina artikel

Pangaruh 400 mg ponsegromab dina beurat awak konsisten dina subgrup prasetél utama, kalebet jinis kanker, kuartil tingkat GDF-15 sérum, paparan kémoterapi dumasar-platinum, BMI, sareng peradangan sistemik dasar. Parobihan beurat konsisten sareng inhibisi GDF-15 dina 12 minggu.

Pamilihan subgrup konci dumasar kana analisis longitudinal gabungan Bayesian post-hoc, anu dilakukeun saatos nyaluyukeun pikeun résiko kalapa maot dumasar kana estimasi target strategi perlakuan. Interval kapercayaan teu kudu dipaké salaku gaganti pikeun nguji hipotésis tanpa sababaraha pangaluyuan. BMI ngagambarkeun indéks massa awak, CRP ngagambarkeun protéin C-réaktif, sarta GDF-15 ngagambarkeun faktor diferensiasi pertumbuhan 15.
Dina dasar, proporsi luhur pasien dina grup ponsegromab 200 mg dilaporkeun euweuh panurunan dina napsu; Dibandingkeun sareng plasebo, pasien dina grup ponsegromab 100 mg sareng 400 mg ngalaporkeun paningkatan napsu tina awal dina 12 minggu, kalayan paningkatan skor FAACT-ACS masing-masing 4.12 sareng 4.5077. Henteu aya béda anu signifikan dina skor FAACT-ACS antara grup 200 mg sareng grup plasebo.
Kusabab sarat waktos ngagem sareng masalah alat anu tos ditangtukeun, 59 sareng 68 pasien, masing-masing, nyayogikeun data ngeunaan parobihan dina kagiatan fisik sareng titik tungtung gait relatif ka dasar. Diantara pasien ieu, dibandingkeun sareng grup plasebo, pasien dina grup 400 mg ngagaduhan paningkatan dina kagiatan umum dina 12 minggu, kalayan paningkatan 72 menit kagiatan fisik non-sedentary per dinten. Salaku tambahan, grup 400 mg ogé ngagaduhan paningkatan indéks otot rangka lumbar dina minggu 12.
Insiden kajadian ngarugikeun nyaéta 70% dina grup ponsegromab, dibandingkeun sareng 80% dina grup plasebo, sareng lumangsung dina 90% pasien anu nampi terapi antikanker sistemik sakaligus. Insiden seueul sareng utah langkung handap dina kelompok ponsegromab.