warta

Sanajan kawilang jarang, kajadian sakabéh panyimpen lisosom kira-kira 1 dina unggal 5.000 kalahiran hirup. Salaku tambahan, tina ampir 70 gangguan panyimpen lisosom anu dipikanyaho, 70% mangaruhan sistem saraf pusat. Gangguan gén tunggal ieu nyababkeun disfungsi lisosom, nyababkeun instabilitas métabolik, disregulasi protéin target mamalia tina rapamycin (mTOR, anu biasana ngahambat peradangan), gangguan autophagy, sareng maot sél saraf. Sababaraha terapi nargétkeun mékanisme patologis dasar tina panyakit panyimpen lisosom parantos disatujuan atanapi nuju dikembangkeun, kalebet terapi penggantian énzim, terapi réduksi substrat, terapi chaperone molekular, terapi gen, éditan gen, sareng terapi neuroprotective.

Panyakit Niemann-pick tipe C nyaéta gangguan transportasi kolesterol sélular lisosom anu disababkeun ku mutasi bialél dina NPC1 (95%) atanapi NPC2 (5%). Gejala tipe C tina kasakit Niemann-Pick kaasup gancang, turunna neurological fatal dina infancy, sedengkeun ahir juvenile, juvenile, jeung formulir onset sawawa kaasup splenomegali, supranuclear gaze paralisis jeung cerebellar ataxia, dysarticulationia, sarta pikun progresif.

Dina masalah jurnal ieu, Bremova-Ertl dkk ngalaporkeun hasil uji coba kawin silang ganda-buta, dikawasa plasebo. Percobaan dipaké agén neuroprotective poténsial, asam amino analog N-acetyl-L-leucine (NALL), pikeun ngubaran Niemann-Pick tipe kasakit C. Aranjeunna direkrut 60 penderita rumaja jeung sawawa symptomatic sarta hasil némbongkeun pamutahiran signifikan dina total skor (titik tungtung primér) tina Assessment Ataxia jeung Skala Peunteun.

Uji klinis N-acetyl-DL-leucine (Tanganil), rasemik tina NALL sareng n-acetyl-D-leucine, sigana didorong ku pangalaman: mékanisme tindakanna teu acan jelas. N-acetyl-dl-leucine geus disatujuan pikeun pengobatan jangar akut saprak 1950s; Model sato nunjukkeun yén ubar dianggo ku cara nyaimbangkeun overpolarization sareng depolarisasi neuron vestibular medial. Salajengna, Strupp et al. dilaporkeun hasil ulikan jangka pondok nu aranjeunna katalungtik perbaikan dina gejala di 13 penderita degenerative cerebellar ataxia rupa etiologies, papanggihan nu reignited minat pilari di ubar deui.

Mékanisme nu n-acetyl-DL-leucine ngaronjatkeun fungsi saraf teu acan jelas, tapi papanggihan dina dua model mouse, salah sahiji panyakit Niemann-Pick tipe C jeung lianna GM2 ganglioside karusuhan gudang Varian O (panyakit Sandhoff), kasakit lysosomal neurodegenerative sejen, geus ditanya perhatian ka giliran NALL. Husus, kasalametan mencit Npc1-/- anu dirawat kalayan n-acetyl-DL-leucine atanapi NALL (L-enantiomers) ningkat, sedengkeun kasalametan mencit anu dirawat kalayan n-acetyl-D-leucine (D-enantiomers) henteu, nunjukkeun yén NALL mangrupikeun bentuk aktif obat. Dina ulikan anu sami ngeunaan varian gangguan panyimpen ganglioside GM2 O (Hexb-/-), n-acetyl-DL-leucine nyababkeun perpanjangan umur anu sederhana tapi signifikan dina mencit.

Pikeun ngajalajah mékanisme tindakan n-acetyl-DL-leucine, panalungtik nalungtik jalur métabolik leucine ku cara ngukur métabolit dina jaringan cerebellar sato mutant. Dina varian O model gangguan gudang ganglioside GM2, n-acetyl-DL-leucine normalizes glukosa jeung métabolisme glutamat, ngaronjatkeun autophagy, sarta ngaronjatkeun tingkat superoxide dismutase (hiji scavger oksigén aktif). Dina modél C panyakit Niemann-Pick, parobahan métabolisme glukosa sareng antioksidan sareng perbaikan métabolisme énergi mitokondria dititénan. Sanajan L-leucine mangrupakeun aktivator mTOR potent, euweuh parobahan dina tingkat atawa fosforilasi mTOR sanggeus perlakuan jeung n-acetyl-DL-leucine atawa enantiomers na dina modél mouse.

Pangaruh neuroprotective of NALL parantos dititénan dina modél beurit tina impingement cortical ngainduksi tatu otak. Épék ieu kalebet nurunkeun spidol neuroinflamasi, ngirangan maot sél kortikal, sareng ningkatkeun fluks autophagy. Saatos perlakuan NALL, motor sareng fungsi kognitif tina beurit anu luka disimpen deui sareng ukuran lesi dikirangan.

Réspon radang sistem saraf pusat mangrupikeun ciri tina kalolobaan gangguan panyimpen lisosom neurodegeneratif. Mun neuroinflammation bisa ngurangan kalawan perlakuan NALL, gejala klinis loba, lamun teu kabeh, gangguan gudang lysosomal neurodegenerative bisa ningkat. Salaku ulikan ieu nembongkeun, NALL ogé diharepkeun boga sinergi jeung therapies séjén pikeun kasakit gudang lisosom.

Seueur gangguan panyimpen lisosom ogé aya hubunganana sareng ataxia cerebellar. Numutkeun studi internasional ngalibetkeun barudak dewasa kalawan gangguan gudang ganglioside GM2 (panyakit Tay-Sachs sarta panyakit Sandhoff), ataxia ieu ngurangan sarta koordinasi motor rupa ningkat sanggeus perlakuan NALL. Sanajan kitu, hiji badag, multisenter, buta ganda, randomized, placebo-dikawasa sidang némbongkeun yén n-acetyl-DL-leucine teu klinis éféktif dina penderita dicampur (warisan, non-warisan, sarta unexplained) ataxia cerebellar. Pananjung ieu nunjukkeun yén efficacy ngan ukur tiasa dititénan dina uji coba anu ngalibetkeun pasien kalayan ataxia cerebellar anu diwariskeun sareng mékanisme tindakan anu dianalisis. Sajaba ti éta, sabab NALL ngurangan neuroinflammation, nu bisa ngakibatkeun tatu otak traumatis, percobaan NALL pikeun pengobatan tatu otak traumatis bisa dianggap.