warta

Hiperlipidemia campuran dicirikeun ku paningkatan tingkat plasma lipoprotein dénsitas rendah (LDL) sareng lipoprotein anu beunghar trigliserida, nyababkeun paningkatan résiko panyakit kardiovaskular aterosklerotik dina populasi pasien ieu.
ANGPTL3 ngahambat lipoprotein lipase sareng endosepiase, ogé nyerep ati lipoprotein anu beunghar trigliserida. Pembawa varian ANGPTL3 anu dinonaktifkeun ngagaduhan tingkat trigliserida, koléstérol LDL, koléstérol lipoprotein dénsitas tinggi (HDL), sareng koléstérol non-HDL, kitu ogé résiko handap panyakit kardiovaskular aterosklerotik. zodasiran mangrupakeun RNA interfering leutik (RNAi) ubar nu nargétkeun ekspresi ANGPTL3 dina ati.

Hiperlipidemia campuran nujul kana paningkatan tingkat lipoprotein dénsitas rendah (LDL-C) sareng lipoprotein anu beunghar trigliserida. Lipoprotein anu beunghar trigliserida (kalebet kilomikron, lipoprotein dénsitas rendah pisan (VLDL), sareng sésa koléstérol) maénkeun peran anu penting dina ngembangkeun panyakit aterosklerotik. Henteu aya pangobatan anu épéktip pikeun hiperlipidemia campuran.
Bates dipikanyaho ngirangan tingkat trigliserida (TG), tapi panguranganna terbatas. Dina waktos anu sami, ubar anu nurunkeun TG kalebet Bates (sapertos asam asétat eicosapentaenoic, jsb.) henteu gaduh pangaruh anu signifikan kana résiko panyakit aterosklerotik anu disababkeun ku tingkat koléstérol sésa-sésa. Salaku tambahan, panilitian saméméhna dina pasien anu parantos nyandak statin parantos nunjukkeun yén kombinasi ubar-nurunkeun TG henteu ngirangan résiko tina kajadian kardiovaskular. Faktor ieu ngajantenkeun pengobatan hiperlipidemia campuran hésé pisan.
ANGPTL3 (angiopoietin-like protein 3) ngatur métabolisme lipid sareng lipoprotein, kalebet TG sareng non-high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), ku cara malikkeun ngahambat lipoprotein lipase, endosepiase, sareng low-density lipoprotein (LDL) uptake lipoprotein hépatik anu gumantung kana reséptor. Kapanggih yén varian inactivation ANGPTL3 nyababkeun kanaékan lipoprotein lipase sareng kagiatan endosepiase, anu dina gilirannana nyababkeun tingkat lipoprotein plasma rendah dina kalolobaan kasus, Ieu kalebet lipoprotein anu beunghar trigliserida (ie Chylomicrons, residual cholesterol, VLDL, medium density lipoprotein [IDL]), lipoprotein HDL, lipoprotein HDL, lipoprotein HDL, lipoprotein HDL, komponén. Jalma heterozigot anu mawa varian ieu ngirangan résiko panyakit aterosklerotik sakitar 40%, sareng henteu aya fénotip klinis anu ngarugikeun. ANGPTL3 dinyatakeun dina ati, sarta terapi silencing gén nargétkeun mRNA na, katelah ubar RNA interfering leutik (siRNA), mangrupakeun perlakuan hibrid ngajangjikeun pikeun hyperlipidemia.
Dina 12 Séptémber 2024, New England Journal of Medicine (NEJM) medalkeun panilitian ARCHES 2 anu negeskeun yén ubar siRNA zodasiran sacara signifikan ngirangan tingkat TG dina pasien kalayan hiperlipidemia campuran [1]. ARCHES-2 mangrupikeun uji coba fase 2b eksplorasi rentang dosis ganda-buta, dikawasa plasebo. Jumlahna aya 204 pasien kalayan hiperlipidemia campuran (kadar TG puasa 150-499 mg / dL, tingkat LDL-C ³70 mg / dL atanapi tingkat non-HDL-C ³100 mg / dL) didaptarkeun. Aranjeunna dibagi kana grup zodasiran 50 mg, grup 100 mg, grup 200 mg sareng grup kontrol plasebo. Pasén nampi suntikan subkutan dina minggu 1 sareng 12, sareng nampi profilaksis nuturkeun dugi ka minggu 36.
Titik primér nyaéta parobahan persentase dina TG tina dasar ka minggu 24. Panaliti mendakan yén ku minggu 24, tingkat TG dina grup zodasiran dikirangan sacara signifikan dina cara anu gumantung kana dosis (tingkat TG dina unggal grup dosis diréduksi ku 51, 57 sareng 63 titik persentase masing-masing, dibandingkeun sareng grup plasebo) (P<0.001 pikeun sadayana). ANGPTL3 ogé turun 54 poin persentase, 70 poin persentase sareng 74 poin persentase masing-masing. Tingkat non-hdl-c turun ku 29 poin persentase, 29 poin persentase, sareng 36 poin persentase, tingkat apolipoprotein B turun ku 19 poin persentase, 15 poin persentase, sareng 22 poin persentase, sareng tingkat LDL-C turun ku 16 poin persentase, 14 poin persentase, sareng 20 poin persentase, masing-masing dugi ka minggu sareng 20 persentase ieu. Dina minggu 24, zodasiran
Dina 88% pasien dina grup 200 mg, puasa TG parantos turun ka kisaran normal.

Panah beureum dina dinten 1 sareng 12 nunjukkeun zodasiran atanapi administrasi plasebo.

Tingkat TG puasa turun ka normal dina minggu 24 (150
mg/dL atanapi kirang)
Unggal pilar ngagambarkeun hiji pasien.

Panaliti ogé mendakan yén zotasiran aman dina sadaya kelompok dosis, ngan ukur 2 pasien anu ngeureunkeun panilitian kusabab efek samping (1 dina grup plasebo sareng 1 dina grup zotasiran 100 mg). Sadaya kajadian ngarugikeun serius dina grup zotasiran pulih dina ahir pangajaran, sareng aya hiji maot dina grup plasebo. Hiji-hijina kajadian anu ngarugikeun nyaéta paningkatan HBA1c dina grup zotasiran 200 mg dibandingkeun sareng plasebo (hartosna robih tina awal ka minggu 24 [± SD], 0.38 ± 0.66% vs. -0.03 ± 0.88% dina pasien anu ngagaduhan diabetes sateuacana). Pasén tanpa diabetes éta 0.12±0.19% vs -0.03±0.19%).
Khususna, ampir sadaya pasien dina pangajaran (96%) dirawat kalayan statin (37% diantarana statin dosis tinggi), 1% dirawat ku inhibitor énzim subtilysin 9 anu ngarobah proprotein (PCSK9i), sareng 21% dirawat kalayan fibrates. Ku alatan éta, tambahan zodasiran dina dasar regimen perlakuan konvensional ayeuna masih kahontal épék-nurunkeun lipid considerable, nu nyadiakeun regimen anyar pikeun pengobatan hyperlipidemia dicampur dina mangsa nu bakal datang.
Dina minggu 24, dosis maksimum 200 mg zotasiran dina pangajaran ngirangan tingkat koléstérol sésa ku 34,4 mg / dL dibandingkeun sareng plasebo. Dumasar kana modél ayeuna, pangurangan ieu diperkirakeun ngirangan acara ngarugikeun jantung ku 20 persen. zodasiran boga potensi pikeun dipaké salaku monoterapi pikeun sakabéh komponén lipoprotein pikeun ngurangan résiko kajadian cardiovascular di penderita. Ku kituna, panalungtikan satuluyna diperlukeun pikeun nangtukeun poténsi ubar ieu dina ngurangan résiko panyakit aterosklerotik.
The Phase 2b, ganda-buta, randomized, placebo-dikawasa ulikan MUIR, diterbitkeun sakaligus dina NEJM, dipaké ubar siRNA sejen, plozasiran, pikeun ngubaran hyperlipidemia dicampur [2]. plozasiran dirancang pikeun ngurangan éksprési APOC3, gén encoding apolipoprotein C3 (APOC3), régulator métabolisme TG, dina ati, kukituna ngurangan TG na tingkat koléstérol residual. Pangurangan dina TG sareng tingkat koléstérol sésa anu dititénan dina pangajaran éta sami sareng anu dipendakan dina panilitian ARCHES-2. Ku alatan éta, spekulasi yén dina pasien anu hiperlipidemia campuran, dua ubar ieu gaduh pangaruh anu sami dina ngirangan tingkat lipoprotein anu beunghar trigliserida sareng koléstérol sésa.
Hasil tina dua panilitian siRNA nunjukkeun yén ieu mangrupikeun kelas ubar anu ngajangjikeun anu bakal nyayogikeun pilihan anyar pikeun pengobatan hiperlipidemia campuran sareng ningkatkeun hasil kardiovaskular di pasien.