warta

Immunotherapy geus mawa parobahan revolusioner pikeun pengobatan tumor ganas, tapi masih aya sababaraha pasien anu teu bisa nguntungkeun. Ku alatan éta, biomarker luyu diperlukeun urgently dina aplikasi klinis keur prediksi efektivitas immunotherapy, dina urutan pikeun maksimalkeun pungsi efficacy tur ulah karacunan perlu.

FDA disatujuan biomarkers

PD-L1 éksprési. Evaluasi tingkat ekspresi PD-L1 ku immunohistochemistry (IHC) ngahasilkeun skor proporsi tumor (TPS), nyaéta persentase sél tumor anu diwarnaan sawaréh atanapi lengkep mémbran tina inténsitas naon waé dina sél tumor anu salamet. Dina uji klinis, tés ieu janten tés diagnostik bantu pikeun pengobatan kanker paru-paru sél non-leutik (NSCLC) sareng pembrolizumab. Lamun TPS sampel ≥ 1%, ekspresi PD-L1 dianggap; TPS ≥ 50% nunjukkeun ekspresi luhur PD-L1. Dina percobaan Fase 1 awal (KEYNOTE-001), laju réspon pasien dina PD-L1 TPS> 50% subgroup anu ngagunakeun pembrolizumab nyaéta 45.2%, sedengkeun henteu paduli TPS, tingkat réspon sadaya pasien anu nampi perlakuan inhibitor checkpoint imun (ICI) ieu 19.4%. Fase saterusna 2/3 sidang (KEYNOTE-024) acak ditugaskeun penderita PD-L1 TPS> 50% pikeun nampa pembrolizumab sarta kémoterapi baku, sarta hasil némbongkeun hiji pamutahiran signifikan dina survival sakabéh (OS) dina penderita narima perlakuan pembrolizumab.

Nanging, aplikasi PD-L1 dina ngaramal réspon ICI diwatesan ku sababaraha faktor. Anu mimiti, ambang optimal pikeun sababaraha jinis kanker béda-béda. Salaku conto, Pabolizumab tiasa dianggo nalika ekspresi tumor PD-L1 pasien kanker lambung, kanker esophageal, kanker kandung kemih sareng kanker paru-paru masing-masing 1%, 10% sareng 50%. Kadua, ngevaluasi populasi sél ekspresi PD-L1 beda-beda gumantung kana jinis kanker. Salaku conto, pengobatan karsinoma sél skuamosa kambuh atanapi métastatik sirah sareng beuheung tiasa milih ngagunakeun metode tés anu disatujuan FDA anu sanés, nyaéta Comprehensive Positive Score (CPS). Katilu, ampir teu aya korelasi antara ekspresi PD-L1 dina sagala rupa kangker sareng réspon ICI, nunjukkeun yén latar tukang tumor tiasa janten faktor konci dina ngaramalkeun biomarker ICI. Salaku conto, dumasar kana hasil tés CheckMate-067, nilai prediksi négatip tina ekspresi PD-L1 dina melanoma ngan ukur 45%. Tungtungna, sababaraha panilitian mendakan yén ekspresi PD-L1 henteu konsisten dina lesi tumor anu béda dina hiji pasien, bahkan dina tumor anu sami. Kasimpulanana, sanajan uji klinis awal NSCLC ngajurung panalungtikan ngeunaan ekspresi PD-L1 salaku biomarker duga, utilitas klinisna dina sababaraha jinis kanker tetep teu jelas.

Beungbeurat mutasi tumor. Beban Mutasi Tumor (TMB) parantos dianggo salaku indikator alternatif tina immunogenicity tumor. Numutkeun kana hasil uji klinis KEYNOTE-158, diantara 10 jinis tumor padet canggih anu dirawat kalayan pembrolizumab, penderita sahenteuna 10 mutasi per megabase (TMB tinggi) ngagaduhan tingkat réspon anu langkung luhur tibatan anu TMB rendah. Perlu dicatet yén dina ulikan ieu, TMB mangrupikeun prediktor PFS, tapi éta henteu tiasa ngaduga OS.

Réspon terapi imun utamana didorong ku pangakuan sél T tina antigén anyar. The immunogenicity pakait sareng TMB luhur ogé gumantung kana rupa faktor, kaasup neoantigen tumor dibere ku tumor; Sistim imun ngakuan neoantigén tumor; Kamampuhan host pikeun ngamimitian réspon antigen-spésifik. Contona, data nunjukkeun yén tumor kalawan infiltrasi pangluhurna sababaraha sél imun sabenerna bisa mibanda pangaturan inhibitory T sél (Treg) clone amplifikasi. Sajaba ti éta, rentang TMB bisa jadi béda ti poténsi neoantigens TMB, sabab situs pasti mutasi ogé maénkeun peran signifikan; Mutasi anu nyapih jalur béda tina presentasi antigen bisa mangaruhan presentasi (atawa non presentasi) antigén anyar kana sistim imun, nunjukkeun yén tumor intrinsik jeung ciri immunological kudu konsisten dina urutan pikeun ngahasilkeun respon ICI optimal.

Ayeuna, TMB diukur ngaliwatan sequencing generasi saterusna (NGS), nu bisa rupa-rupa antara lembaga béda (internal) atawa platform komérsial dipaké. NGS kalebet whole exome sequencing (WES), whole génom sequencing, sareng target sequencing, anu tiasa didapet tina jaringan tumor sareng DNA tumor (ctDNA) sirkulasi. Perhatoskeun yén sababaraha jinis tumor ngagaduhan rupa-rupa TMB, kalayan tumor imunogenik sapertos melanoma, NSCLC, sareng karsinoma sél skuamosa anu ngagaduhan tingkat TMB pangluhurna. Nya kitu, métode deteksi dirancang pikeun jenis tumor béda boga harti béda tina nilai bangbarung TMB. Dina ulikan ngeunaan NSCLC, melanoma, carcinoma urothelial, sarta kanker paru sél leutik, métode deteksi ieu ngagunakeun métode analitik béda (kayaning deteksi WES atanapi PCR pikeun nomer husus gén patali) jeung ambang (TMB tinggi atawa TMB low).

Mikrosatelit kacida teu stabilna. Microsatelite kacida teu stabilna (MSI-H), salaku biomarker kanker pan pikeun respon ICI, boga kinerja alus teuing dina ngaramal efficacy ICI di sagala rupa kangker. MSI-H mangrupa hasil tina kasalahan perbaikan mismatch (dMMR), ngarah kana laju mutasi tinggi, utamana di wewengkon mikrosatelit, hasilna produksi sajumlah badag antigén anyar sarta pamustunganana memicu réspon imun klonal. Kusabab beban mutasi anu luhur disababkeun ku dMMR, tumor MSI-H tiasa dianggap salaku jinis tumor beban mutasi tinggi (TMB). Dumasar kana hasil uji klinis KEYNOTE-164 sareng KEYNOTE-158, FDA parantos disatujuan pembrolizumab pikeun pengobatan tumor MSI-H atanapi dMMR. Ieu salah sahiji ubar kanker pan munggaran disatujuan ku FDA disetir ku biologi tumor tinimbang histology.

Sanaos kasuksésan anu signifikan, aya ogé masalah anu kedah diperhatoskeun nalika nganggo status MSI. Contona, nepi ka 50% penderita kanker colorectal dMMR teu boga respon kana perlakuan ICI, panyorot pentingna fitur sejenna dina ngaramal respon. Fitur intrinsik tumor anu sanés tiasa dievaluasi ku platform deteksi ayeuna tiasa janten faktor anu nyumbang. Salaku conto, aya laporan yén pasien anu mutasi dina gen anu ngodekeun subunit katalitik penting polimérase délta (POLD) atanapi polimérase ε (POLE) di daérah DNA kakurangan réplikasi kasatiaan sareng nunjukkeun fénotip "mutasi super" dina tumorna. Sababaraha tumor ieu geus nyata ngaronjat instability microsatelit (sahingga milik MSI-H), tapi mismatch perbaikan protéin teu kurang (ku kituna teu dMMR).

Salaku tambahan, sami sareng TMB, MSI-H ogé kapangaruhan ku jinis antigén énggal anu dibangkitkeun ku instability mikrosatelit, pangakuan host tina jinis antigén énggal, sareng responsif sistem imun host. Malah dina tumor tipe MSI-H, sajumlah badag mutasi nukléotida tunggal geus diidentifikasi minangka mutasi panumpang (mutasi non supir). Ku alatan éta, ngandelkeun solely dina jumlah microsatelites dicirikeun dina tumor teu cukup; Jinis mutasi sabenerna (diidentipikasi ngaliwatan profil mutasi husus) bisa ngaronjatkeun kinerja prediksi biomarker ieu. Salaku tambahan, ngan saimbang leutik pasien kanker anu kagolong kana tumor MSI-H, nunjukkeun kabutuhan ayeuna pikeun biomarker anu langkung seueur dianggo. Ku alatan éta, ngaidentipikasi biomarker anu épéktip pikeun ngaduga efficacy sareng pituduh manajemén pasien tetep janten daérah panalungtikan anu penting.

Panalungtikan biomarker dumasar organisasi

Nunjukkeun yén mékanisme tindakan ICI nyaéta ngabalikeun suprési sél imun tinimbang langsung nargétkeun jalur intrinsik sél tumor, panalitian salajengna kedah difokuskeun sacara sistematis nganalisa lingkungan kamekaran tumor sareng interaksi antara sél tumor sareng sél imun, anu tiasa ngabantosan ngajelaskeun faktor anu mangaruhan réspon ICI. Seueur kelompok panilitian anu nalungtik tumor atanapi fitur imun tina jinis jaringan khusus, sapertos tumor sareng fitur mutasi gén imun, defisit presentasi antigen tumor, atanapi pusat imun multisélular atanapi agrégat (sapertos struktur limfoid tersiér), anu tiasa ngaduga réspon kana imunoterapi.

Panaliti ngagunakeun NGS pikeun ngaruntuy tumor sareng exome imun sareng transkriptom jaringan pasien sateuacan sareng saatos perlakuan ICI, sareng ngalaksanakeun analisa pencitraan spasial. Ku ngagunakeun sababaraha model terpadu, digabungkeun jeung téhnik kayaning sequencing sél tunggal jeung Imaging spasial, atawa model multi omics, kamampuh prediksi hasil perlakuan ICI geus ningkat. Salaku tambahan, metode komprehensif pikeun ngevaluasi sinyal imun tumor sareng ciri tumor intrinsik ogé nunjukkeun kamampuan prediksi anu langkung kuat. Contona, métode sequencing bets komprehensif nu sakaligus ngukur tumor jeung ciri imun leuwih unggul ti variabel analitik tunggal. Hasil ieu nyorot kabutuhan simulating efficacy ICI dina cara anu langkung komprehensif, kalebet ngalebetkeun hasil évaluasi kapasitas imun host, ciri tumor intrinsik, sareng komponén imun tumor kana pasien individu pikeun ngaduga anu langkung saé pasien mana anu bakal ngabales immunotherapy.

Dibikeun pajeulitna incorporating tumor jeung faktor host dina panalungtikan biomarker, kitu ogé potensi kabutuhan integrasi longitudinal fitur microenvironment imun, jalma geus dimimitian ngajajah biomarkers ngagunakeun modeling komputer tur mesin learning. Ayeuna, sababaraha prestasi panilitian groundbreaking parantos muncul dina widang ieu, nunjukkeun masa depan onkologi pribadi anu dibantuan ku pembelajaran mesin.

Tantangan anu disanghareupan ku biomarker dumasar kana jaringan

Watesan métode analitik. Sababaraha biomarker bermakna ngalakukeun ogé dina jenis tumor tangtu, tapi teu merta dina tipe tumor lianna. Sanaos fitur gén khusus tumor gaduh kamampuan prediksi anu langkung kuat tibatan TMB sareng anu sanésna, aranjeunna henteu tiasa dianggo pikeun diagnosis sadaya tumor. Dina ulikan nargétkeun penderita NSCLC, fitur mutasi gén kapanggih janten langkung prediksi efficacy ICI ti TMB tinggi (≥ 10), tapi leuwih ti satengah pasien éta teu bisa ngadeteksi fitur mutasi gén.

Hétérogénitas tumor. Métode biomarker dumasar kana jaringan ngan ukur conto dina situs tumor tunggal, anu hartosna evaluasi bagian-bagian tumor khusus tiasa henteu akurat ngagambarkeun ekspresi sadayana tumor dina pasien. Salaku conto, panilitian mendakan heterogenitas dina ekspresi PD-L1 antara sareng dina tumor, sareng masalah anu sami aya sareng spidol jaringan anu sanés.

Kusabab pajeulitna sistem biologis, seueur biomarker jaringan anu dianggo sateuacana tiasa disederhanakeun. Sajaba ti éta, sél dina tumor microenvironment (TME) biasana mobile, jadi interaksi dipintonkeun dina analisis spasial bisa jadi teu ngagambarkeun interaksi leres antara sél tumor jeung sél imun. Sanaos biomarker tiasa ngawakilan sadayana lingkungan tumor dina waktos anu khusus, target ieu masih tiasa ngainduksi sareng dinamis robih kana waktosna, nunjukkeun yén snapshot tunggal dina hiji waktos tiasa henteu ngagambarkeun parobahan dinamis ogé.

Hétérogénitas pasien. Sanaos parobihan genetik anu dipikanyaho aya hubunganana sareng résistansi ICI dideteksi, sababaraha pasien anu gaduh biomarker résistansi anu dipikanyaho masih tiasa nguntungkeun, sigana kusabab heterogenitas molekular sareng / atanapi imun dina tumor sareng di tempat tumor anu béda. Contona, kakurangan β 2-microglobulin (B2M) bisa nunjukkeun résistansi ubar anyar atawa kaala, tapi alatan hétérogénitas kakurangan B2M antara individu jeung dina tumor, kitu ogé interaksi mékanisme ngagantian pangakuan imun di penderita ieu, kakurangan B2M bisa jadi teu kuat ngaduga résistansi ubar individu. Ku alatan éta, sanajan ayana kakurangan B2M, penderita masih bisa nguntungkeun tina terapi ICI.

Biomarkers longitudinal dumasar organisasi
Ekspresi biomarker tiasa robih kana waktosna sareng dampak perlakuan. Penilaian statik sareng tunggal pikeun tumor sareng imunobiologi tiasa mopohokeun parobihan ieu, sareng parobahan TME tumor sareng tingkat réspon imun host ogé tiasa ditingali. Sababaraha studi geus ditémbongkeun yén meunangkeun sampel saméméh jeung salila perlakuan bisa leuwih akurat ngaidentipikasi parobahan patali perlakuan ICI. Ieu nyorot pentingna penilaian biomarker dinamis.

Biomarker dumasar getih
Kauntungannana analisis getih perenahna dina kamampuhna pikeun biologis evaluate sadaya lesions tumor individu, reflecting rata bacaan tinimbang bacaan situs husus, sahingga utamana cocog pikeun evaluating parobahan dinamis patali perlakuan. Seueur hasil panilitian nunjukkeun yén ngagunakeun DNA tumor sirkulasi (ctDNA) atanapi sél tumor sirkulasi (CTC) pikeun ngira-ngira panyakit residual minimal (MRD) tiasa nungtun kaputusan perawatan, tapi tés ieu gaduh inpormasi terbatas pikeun ngaramal naha pasien tiasa nyandak kauntungan tina immunotherapies sapertos ICI. Ku alatan éta, tés ctDNA perlu digabungkeun jeung métode séjén pikeun ngukur aktivasina imun atawa kapasitas imun host. Dina hal ieu, kamajuan parantos dilakukeun dina immunophenotyping sél mononuklear getih periferal (PBMCs) sareng analisa proteomik vesikel ekstrasélular sareng plasma. Salaku conto, subtipe sél imun periferal (sapertos sél CD8 + T), éksprési molekul checkpoint imun anu luhur (sapertos PD1 dina sél CD8 + T periferal), sareng tingkat ningkat tina rupa-rupa protéin dina plasma (sapertos CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1, sareng suplemén VEGFA) sadayana tiasa janten cocters biomarka anu épéktip. Kauntungannana métode anyar ieu nyaeta aranjeunna bisa evaluate parobahan dina tumor (sarupa jeung parobahan dideteksi ku ctDNA) sarta ogé bisa nembongkeun parobahan dina sistim imun sabar urang.

Radiomik
Faktor prediksi data gambar sacara efektif tiasa ngatasi watesan sampling biomarker jaringan sareng biopsi, sareng tiasa ningali sadayana tumor sareng kamungkinan situs métastatik sanés iraha waé waktos. Ku alatan éta, aranjeunna tiasa janten bagian penting tina biomarker dinamis non-invasif di hareup. Radiomik Delta sacara kuantitatif tiasa ngitung parobahan dina sababaraha fitur tumor (sapertos ukuran tumor) dina titik waktos anu béda, sapertos sateuacan sareng saatos perlakuan ICI, salami perawatan, sareng susulan salajengna. Radiomik Delta henteu ngan ukur tiasa ngaduga réspon awal atanapi henteu kana perlakuan awal, tapi ogé ngaidentipikasi résistansi anu kaala pikeun ICI sacara real-time sareng ngawas kambuh deui saatos remisi lengkep. Modél pencitraan anu dikembangkeun ku téknologi pembelajaran mesin langkung saé tibatan standar RECIST tradisional dina ngaramal réspon perawatan sareng kamungkinan kajadian anu ngarugikeun. Panaliti ayeuna nunjukkeun yén modél radiomik ieu ngagaduhan daérah dina kurva (AUC) dugi ka 0.8 dugi ka 0.92 dina ngaramal réspon terapi imun.

Kauntungan sejen tina radiomics nyaéta kamampuhna pikeun akurat ngaidentipikasi progression pseudo. Modél radiomics diwangun ngaliwatan learning mesin bisa éféktif ngabedakeun antara progression bener jeung palsu ku ulang ngukur CT atanapi PET data pikeun tiap tumor, kaasup faktor kayaning bentuk, inténsitas, sarta tékstur, kalawan AUC of 0.79. Modél radiomik ieu tiasa dianggo dina mangsa nu bakal datang pikeun nyegah panyabutan prématur pangobatan kusabab salah sangka kamajuan panyakit.

Mikrobiota peujit
Biomarker mikrobiota usus diperkirakeun ngaduga réspon terapi ICI. Seueur panilitian nunjukkeun yén mikrobiota usus khusus raket patalina sareng réspon sababaraha jinis kanker pikeun pengobatan ICI. Contona, dina penderita melanoma jeung kanker ati, kelimpahan baktéri Ruminococcaceae pakait sareng respon immunotherapy PD-1. Pengayaan Akkermansia muciniphila umumna di pasién anu kanker ati, kanker paru-paru, atanapi karsinoma sél ginjal, anu ngaréspon ogé kana perlakuan ICI.

Salaku tambahan, modél pembelajaran mesin énggal tiasa mandiri tina jinis tumor sareng ngahubungkeun genera baktéri usus khusus sareng réspon terapi imunoterapi. Panaliti sanésna ogé ngungkabkeun peran khusus anu dimainkeun ku kelompok baktéri individu dina ngatur sistem imun host, teras ngajalajah kumaha nyegah atanapi ngamajukeun kabur imun sél kanker.

Terapi Neoadjuvant
Evaluasi dinamis biologi tumor tiasa pituduh strategi perlakuan klinis salajengna. Percobaan terapi neoadjuvant tiasa ngevaluasi pangaruh terapi ngaliwatan remisi patologis dina spésimén bedah. Dina pengobatan melanoma, respon patologis primér (MPR) pakait sareng laju survival bébas kambuh. Dina sidang PRADO, peneliti nangtukeun ukuran campur klinis salajengna, kayaning bedah jeung / atawa terapi adjuvant, dumasar kana data remisi patologis husus sabar.

Di antara rupa-rupa jenis kanker, sababaraha pilihan terapi adjuvant anyar masih kakurangan sirah pikeun ngabandingkeun sirah. Ku alatan éta, pilihan antara monotherapy immunotherapy atawa terapi kombinasi mindeng mutuskeun babarengan ku dokter attending jeung sabar. Ayeuna, peneliti geus ngembangkeun hiji interferon gamma (IFN gamma) fitur ngandung 10 gén salaku biomarker pikeun ngaramal remisi patologis dina melanoma sanggeus terapi neoadjuvant. Aranjeunna salajengna ngahijikeun fitur ieu kana algoritma pikeun milih pasien kalayan réspon anu kuat atanapi lemah kana terapi neoadjuvant. Dina ulikan nurutan-up disebut DONIMI, peneliti dipaké skor ieu, digabungkeun jeung analisis leuwih kompleks, teu ukur keur prediksi respon perlakuan, tapi ogé pikeun nangtukeun mana tahap III penderita melanoma merlukeun ditambah histon deacetylase sambetan (HDACi) pikeun ngaronjatkeun respon kana neoadjuvant perlakuan ICI.

Model tumor diturunkeun tina pasien
Model tumor in vitro gaduh poténsi pikeun ngaduga réspon khusus pasien. Beda sareng platform in vitro anu dianggo pikeun analisa spéktrum réspon ubar tina malignancies hematologis, tumor padet nyanghareupan tantangan anu langkung ageung kusabab mikrostruktur tumor unik sareng interaksi imun tumor. Budaya sél tumor basajan teu bisa gampang ngayakeun réplikasi fitur kompléks ieu. Dina hal ieu, tumor kawas organ atawa chip organ asalna ti penderita bisa ngimbangan watesan struktural ieu, sabab bisa ngawétkeun struktur sél tumor aslina tur simulate interaksi jeung lymphoid na myeloid sél imun pikeun evaluate réspon ICI dina ragam husus sabar, kukituna leuwih akurat reproducing fitur biologis dina lingkungan tilu diménsi leuwih realistis.

Sababaraha studi terobosan di Cina sareng Amérika Serikat parantos ngadopsi modél tumor in vitro tilu diménsi luhur anyar ieu. Hasilna nunjukkeun yén modél ieu sacara efektif tiasa ngaduga réspon kanker paru-paru, kanker titik, kanker payudara, melanoma sareng tumor sanésna ka ICI. Ieu nempatkeun pondasi pikeun pariksa sareng standarisasi kinerja prediksi model ieu.