warta

Dina panilitian onkologi, ukuran hasil sanyawa, sapertos survival-free progression (PFS) sareng survival-free disease (DFS), beuki ngagentos titik akhir tradisional pikeun survival sakabéh (OS) sareng parantos janten dasar uji coba pikeun persetujuan ubar ku Administrasi Pangan sareng Narkoba AS (FDA) sareng Badan Obat-obatan Éropa (EMA). Ukuran ieu ningkatkeun efisiensi uji klinis sareng ngirangan biaya ku ngagabungkeun sababaraha kajadian (contona, kamekaran tumor, panyakit anyar, maot, jsb.) kana hiji waktos-ka-kajadian tungtung, tapi aranjeunna ogé nyiptakeun masalah.

Parobihan dina titik tungtung uji klinis antitumor

Dina taun 1970-an, FDA ngagunakeun laju réspon objektif (ORR) nalika nyatujuan ubar kanker. Teu dugi ka 1980s yén Onkologi Narkoba Panitia Panaséhat (ODAC) jeung FDA ngakuan yén perbaikan dina survival, kualitas hirup, fungsi fisik, sarta gejala patali tumor teu konsisten jeung korelasi ORR. Dina uji klinis onkologi, OS mangrupikeun titik akhir klinis anu langkung saé pikeun ngukur kauntungan klinis langsung. Sanajan kitu, ORR tetep titik ahir klinis alternatif umum lamun tempo persetujuan gancangan ubar kanker. Dina uji panangan tunggal dina pasien anu tumor refractory, ORR ogé sacara khusus dianggap salaku titik akhir klinis primér.

Antara 1990 jeung 1999, 30 persén percobaan ubar kanker-disatujuan FDA dipaké OS salaku tungtung klinis primér. Salaku terapi sasaran geus mekar, titik tungtung klinis primér dipaké pikeun evaluate ubar anti kanker ogé geus robah. Antara 2006 jeung 2011, jumlah éta turun ka 14,5 persen. Kusabab jumlah uji klinis sareng OS salaku titik akhir primér parantos ngirangan, panggunaan titik tungtung komposit sapertos PFS sareng DFS janten langkung sering. Watesan dana sareng waktos nyababkeun peralihan ieu, sabab OS ngabutuhkeun uji coba anu langkung panjang sareng langkung seueur pasien tibatan PFS sareng DFS. Antara 2010 jeung 2020, 42% tina percobaan dikawasa randomized (RCTS) dina onkologi mibanda PFS salaku titik tungtung primér maranéhanana. 67% ubar anti tumor disatujuan ku FDA antara 2008 jeung 2012 dumasar kana titiktungtung alternatif, 31% nu dumasar kana PFS atanapi DFS. FDA ayeuna ngakuan mangpaat klinis DFS sareng PFS sareng ngamungkinkeun aranjeunna dianggo salaku titik akhir primér dina uji coba pikeun persetujuan pangaturan. FDA ogé ngumumkeun yén PFS sareng titik akhir alternatif sanésna tiasa dianggo pikeun ngagancangkeun persetujuan obat pikeun panyakit anu serius atanapi ngancam kahirupan.

Titik akhir bakal mekar henteu ngan ukur nalika terapi anyar dikembangkeun, tapi ogé nalika metode pencitraan sareng uji laboratorium ningkat. Ieu dibuktikeun ku ngagantian kriteria Organisasi Kaséhatan Dunia (WHO) sareng kriteria RECIST pikeun Penilaian Khasiat dina Tumor Padat (RECIST). Salaku clinicians leuwih jéntré ngeunaan tumor, penderita sakali dianggap stabil bisa kapanggih boga micrometastases dina mangsa nu bakal datang. Dina mangsa nu bakal datang, sababaraha titik tungtung bisa jadi euweuh dilarapkeun, sarta titik tungtung anyar bisa muncul pikeun aman ngagancangkeun persetujuan ubar. Kebangkitan immunotherapy, contona, parantos nyababkeun pamekaran pedoman évaluasi énggal sapertos irRECIST sareng iRECIST.

Tinjauan titik tungtung komposit

Titik akhir komposit seueur dianggo dina studi klinis, khususna dina onkologi sareng kardiologi. Titik akhir komposit ningkatkeun kakuatan statistik ku cara ningkatkeun jumlah kajadian, ngirangan ukuran sampel anu diperyogikeun, waktos susulan, sareng dana.
Titik komposit anu paling seueur dianggo dina kardiologi nyaéta acara kardiovaskuler anu parah (MACE). Dina onkologi, PFS sareng DFS sering dianggo salaku proksi pikeun kasalametan umum (OS). PFS dihartikeun salaku waktu ti randomization ka progression panyakit atawa maot. Kamajuan tumor padet biasana ditetepkeun dumasar kana pedoman RECIST 1.1, kalebet ayana lesi énggal sareng pembesaran lesi target. Survival bébas acara (EFS), DFS, sareng survival bébas kambuh (RFS) ogé titik tungtung komposit umum. EFS dipaké dina percobaan terapi neoadjuvant, sarta DFS dipaké dina studi klinis terapi adjuvant.

Épék anu béda dina terapi anu béda dina titik tungtung sanyawa

Ngalaporkeun ngan hasil sanyawa ogé bisa ngakibatkeun asumsina yén pangaruh perlakuan manglaku ka unggal acara komponén, nu teu merta leres. Anggapan konci dina ngagunakeun titik tungtung komposit nyaéta yén perlakuan bakal ngarobih komponén dina cara anu sami. Sanajan kitu, épék terapi antitumor on variabel kayaning tumuwuhna tumor primér, metastasis, sarta mortality kadang balik dina arah nu lalawanan. Contona, ubar nu kacida toksik bisa ngurangan sumebarna tumor tapi nambahan mortality. Ieu mangrupikeun kasus dina uji coba BELLINI pasien anu kambuh / refractory sababaraha myeloma, dimana PFS ningkat tapi OS langkung handap kusabab tingkat inféksi anu aya hubunganana sareng pangobatan anu langkung luhur.

Salaku tambahan, aya data preclinical nunjukkeun yén ngagunakeun kémoterapi pikeun ngaleutikan tumor primér ngagancangkeun panyebaran anu jauh dina sababaraha kasus sabab kémoterapi milih sél stém anu langkung dipikaresep pikeun memicu metastasis. Hipotesis directionality sigana moal tahan nalika aya sajumlah ageung kajadian dina titik komposit, sapertos dina sababaraha definisi PFS, EFS, sareng DFS. Contona, uji terapi transplantasi sél stem hematopoietik allogeneic mindeng ngagunakeun titik tungtung komposit nu ngawengku maot, kambuh kanker, sarta panyakit graft-versus-host (GVHD), katelah GVHD bébas RFS (GRFS). Therapies nu ngurangan incidence of GVHD bisa ningkatkeun laju kambuh kanker, sarta sabalikna. Dina hal ieu, GVHD sareng tingkat kambuh kedah dianalisis sacara misah pikeun ngukur rasio résiko-manfaat perlakuan.

Ngalaporkeun rutin ngeunaan ongkos acara béda pikeun hasil kompléks ensures yén épék perlakuan dina unggal komponén aya dina arah anu sarua; Sakur "héterogénitas kualitatif" (nyaéta, bédana arah) ngakibatkeun pamakéan titik tungtung komposit teu epektip.

The EMA nyarankeun "analisa individu ngeunaan jenis acara individu ngagunakeun tabel kasimpulan deskriptif jeung, dimana luyu, analisis résiko kalapa ngajajah dampak perlakuan dina unggal acara". Sanajan kitu, alatan kakuatan statistik teu cukup loba studi, béda anu signifikan dina acara komponén dina hasil komposit teu bisa dideteksi.

Kurangna transparansi dina ngalaporkeun acara titik tungtung komposit

Dina uji kardiologi, prakték umum nyayogikeun kajadian unggal komponén (sapertos stroke, infark miokard, rawat inap, sareng maot) sareng titik akhir komposit MACE. Nanging, pikeun PFS sareng titik akhir komposit anu sanés dina uji klinis onkologi, kriteria ieu henteu berlaku. Analisis 10 studi panganyarna diterbitkeun dina lima jurnal onkologi luhur nu dipaké PFS salaku titik tungtung kapanggih yén ngan tilu (6%) dilaporkeun maotna sarta acara progression kasakit; Ngan hiji ulikan ngabedakeun antara progression lokal jeung metastasis jauh. Sajaba ti éta, hiji ulikan ngabedakeun antara progression lokal jeung jauh, tapi teu nyadiakeun jumlah maotna saméméh kasakit ngembang.

Alesan pikeun bédana standar ngalaporkeun pikeun titik tungtung komposit dina kardiologi sareng onkologi henteu écés. Hiji kamungkinan yén titik tungtung komposit sapertos PFS sareng DFS mangrupikeun indikator efficacy. MACE asalna tina hasil kaamanan sarta mimiti dipaké dina ulikan ngeunaan komplikasi tina campur koronér percutaneous. Badan pangaturan gaduh standar anu luhur pikeun ngalaporkeun hasil kasalametan, janten peryogi dokuméntasi lengkep ngeunaan kajadian anu ngarugikeun dina uji klinis. Nalika MACE ieu loba dipaké salaku titik ahir efficacy, éta bisa jadi geus jadi prakték umum nyadiakeun kuantitas unggal acara. Alesan sejen pikeun standar ngalaporkeun béda éta PFS dianggap kumpulan kajadian sarupa, sedengkeun MACE dianggap kumpulan kajadian béda (misalna stroke vs infarction myocardial). Tapi, pertumbuhan tumor primér sareng metastase jauh béda sacara signifikan, khususna dina hal dampak klinis. Sadaya katerangan ieu spekulatif, tapi écés teu aya anu menerkeun laporan anu teu lengkep. Pikeun uji onkologi anu ngagunakeun titik akhir komposit, khususna nalika titik akhir komposit mangrupikeun titik akhir primér atanapi dianggo pikeun tujuan pangaturan, sareng nalika titik tungtung komposit hadir salaku titik akhir sekundér, laporan kajadian komponén transparan kedah janten norma.